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从85年开始投身教育, 教书育人已经二十多年, 也可以说是桃李满天下了。 可不知为什么, 越教越感到困惑!

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自制救命药  

2017-02-17 17:25:44|  分类: 癌症防治 |  标签: |举报 |字号 订阅

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自制救命药

——新药引进等不起,地下制售博生机

《南方周末》2016年8月

南方周末记者 袁端端     南方周末实习生 林斯嘉 童曦


    这是一群与死神缠斗的病人,他们正在自己动手配制“救命药”,哪怕面临触法、中毒甚至死亡的重重风险。

    晚期肺癌患者的中位生存期只有14个月,而国外新药进中国需重做临床试验,少则三五年甚至更久;并且,新药极其昂贵。

    自制药所需的原料药,在隐蔽的网络空间里聚集交易,渠道复杂、真假难辨,它们或多来自药企、科研院所,还有个人家中。广东凉茶

    “现在很多病人都变成医生和化学家了,他们去买原料药自己配药吃。我接触的中国病人,三分之一的人自己买原料药吃。”肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙


自制救命药 - 广东凉茶 - 广东凉茶
按照自制药指南手册指示,病友完成了自制药最后一道工序:灌装胶囊。(南方周末资料图)

    为了61岁的母亲,凌昊决定最后一搏——自己购买原料、灌装抗癌药。

    国内能用的药都用过了,母亲的肺癌仍不可避免地出现了脑转移,凌昊这一次决定要吃9291——“这是最后的杀手锏”。

    “2992、4002、9291”是母亲得病一年来,他在患者互助群里最常听到的数字。这是病友们之间默契的代号。在药品上市之前的研发阶段,新药都有属于自己的数字代码,现在多被当作是某个原料药的简称。

    AZD9291,就是第三代抗癌靶向药奥斯替尼(Osimertinib)的代码,由于在治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验结果表现优异,这款由阿斯利康公司研发的新药已于2015年11月13日获得美国FDA加速审批上市。但在中国,该药还在临床试验之中,并未取得合法身份。

    在“抗癌药代购第一人”陆勇因海外代购卷入刑案风波后,中国重症患者的灰色购药链,正变得更为隐蔽。一些病人依然通过陆勇这样的中介或亲身前往印度买药;而另一些,则开始了更为冒险的行动——自己制配救命药。广东凉茶

    药品制剂发生药效的部分被称为原料药,原料药不能直接服用,需要按照一系列严格的加工流程进行称量、配比、加入辅料混合并灌装。GMP(药品生产质量管理规范),就是为保障药品最终的安全、可靠、风险可控。

    但对于自制药的病人来说,他们已顾不了那么多。

    自制“神药”

    药勺、精确到千分之一的电子天平、称量纸、筛子、混匀器、捣药研磨器、口罩、一次性乳胶手套,还有更重要的胶囊外壳和医用淀粉……这些材料大多可以在淘宝上买到。

    寻找9291原料药要难些。凌昊最后从肺癌病友小K那里购得。小K靠9291撑过了最艰难时期后,开始倒卖原料药。

    万事俱备。现在,一份名为《装药工具、副作用处理、装药指南合集》的文章,事无巨细地指导了制药的全过程。此文早已在患者群体广泛流传,贴心的病友,甚至在指南每一个名词下附了详细的用法说明和购买链接。

    不同的药颜色不同,299804(达克替尼)为浅粉色粉末,184(卡博替尼)为白色粉末,9291(奥斯替尼)为黄色粉末。

    凌昊买了一个月的量3克,每克600元,“这比黄金金贵多了”。

    为了防止不必要的损耗。病友们总结一定要用锡箔纸或油纸来称量和灌装药粉,“如果用白纸,那药粉肯定会粘在纸上”。

    装药是严肃而考验耐心的体力活。装药前,凌昊会戴上医用薄手套,防止手出汗,粘上药物。口罩也是必需的,一是不戴口罩的话脸上有可能起红包,二来防止装药的时候会忍不住打喷嚏。

    他按部就班,一丝都不敢出错。先用剪刀把饮料吸管口斜剪成椭圆,这样能让吸管盛上更多的药粉,像勺那样灌到胶囊里。电子秤上的锡纸,要四边折高点,防止掉粉。然后,把1克原料和4克辅料分别称好,再用力摇匀。广东凉茶

    “只有充分混合均匀,这样副作用才会最小。”病友们推荐了100目以上的筛子和两大张锡箔,来回筛、倒,最好20次以上。

    摇到手都酸痛了,才可以小心翼翼地装胶囊。一共需要装成30粒胶囊,才够一个月的量。

    手生的人,装1克药,甚至需要四五个小时。有的卖家熟练了,便会帮患者代装,收取额外费用。

    不惜一切代价自制药物的行为,其他国家也曾发生。

    1986年,美国艾滋病患者Ron Woodroof生命只剩下30天,他使用的AZT(叠氮胸苷)是当时美国食药监局(FDA)唯一批准面市的抗艾药物,但毒性极大。为了活下去,Woodroof查阅了能找到的各种对艾滋病的最新的研究报告,并开始自己调配组合药物以延缓病情,与此同时,他创立了达拉斯买家俱乐部(Dallas Buyers Club),走私来自世界各地未经批准的药物卖给其他HIV携带者。

    俱乐部成立之初,FDA睁一眼闭一眼,但随着不良反应的发生和据称甚为暴利的利润,FDA开始采取干预和处罚,最终引起了社会对艾滋病的关注。

    Woodroof最终在1992年9月去世,离他被告知只剩30天寿命已过去六年,他靠着自己的努力延长了生命且帮助其他人延长生命。后来他的故事被拍成电影《达拉斯买家俱乐部》,获得了奥斯卡金像奖最佳影片提名。


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只靠互助,癌症重症病友甚至编写出了一套操作指南。(农健/图)


    他们已经等不起

    耐药—新药—耐药—更新的药……由于癌细胞对治疗药物不断产生的耐受性,癌症的治疗就像不断的打怪升级,科学家不断射向癌症的阿克琉斯之踵,但敌人只需要换只脚就能躲过一劫。

    以往,在中国,未获审批的新药找到合适且愿意参加临床试验的病人都很难。中国人将临床试验看作“小白鼠”,但现在即便连小白鼠的资格都算不上,病人仍不管不顾拿自己做没有任何安全保障的试验。

    最新最好的药物都集中在欧美少数企业,为保护创新,原研药通常都有10到20年的专利期,在这期间,其他国家只能进口而不能仿制。广东凉茶

    但在印度等国家,由于专利保护制度施行晚,政府推行强制仿制药制度(简称“强仿”),使得本国药企可以低成本仿制欧美高价原研药,药价便宜上百倍。中国因为专利保护等因素,没有启动过药物强制许可制度。

    “如果政府愿意启动强仿,或者平行进口印度仿制药,去印度买药或自己制药的问题就可以解决了。”北京大学医学部药学院陈敬博士说,强仿制度和平行进口制度我国都有,但都缺少实施细则,无法实际操作,而且涉及国际法、大国关系和国家政治等方面,执行起来会有相当难度。

    按照中国现行药品审批法规,国外新药进入中国需要重做临床试验,这个时间至少是3到5年甚至更久,但晚期肺癌患者的中位生存期(仅50%的人能活过这个时间),只有14个月。

    对重症患者来说,他们已经等不起。只要稍有希望,他们愿意尝试任何新药。事实上,不仅是肺癌药物,丙肝抗病毒特效药也因迟迟未在中国上市,一些患者开始自行配药。

    “2011年后国外已批准十余种丙肝抗病毒药,我国至今未批准一个。我国丙肝病人只好到国外去买药,或通过非正规途径获得。”病毒学家、中国工程院院士庄辉告诉南方周末记者,“这一方面增加了病人的负担,还存在假药风险,同时国际影响也不好。”

    “神药!”患者群里,对AZD9291的狂热期望由来已久。2014年底时,有人就开始试药,并详细记录下服药的剂量、效果以及副作用。患者们关于病情得到缓解的自述,口耳相传。试药的人越来越多,论坛上一度形成了详细的“指南和标准”,针对不同阶段病人推荐。拿不准时,病友们会把报告单发到群里。

    这些本应该抛给医生的问题,成了病友们共同讨论的难题,“出现皮疹怎么办?”“心慌是正常的吗?”“两周还没起效要不要加量?”……广东凉茶

    一些病友俨然已经成为答疑专家,他们一度搜集到了欧洲临床肿瘤协会临床试药数据、剂量推测以及适用人群。

    隐蔽的地下市场

    吃原料药的另一个原因是——天价正版药让患者望而却步。2015年11月,AZD9291在美国正式上市时,病友群里引起了轰动。然而,当提到价格,大家都沉默了。“英美市场正版价,12750美元一盒、一个月的量,折算成人民币8万多!”

    QQ、微信群是病人和药贩主要交易的聚集地。很多群主就是药贩子,买药要私信群主并提供病例。进群的审核很严,为了保证信息的私密和不被发现,“进群后,24小时不提供病历诊断证明就会被清除”。

    因为他们都很清楚,“原料药在国内即视为假药,售卖是违法的,买原料自己分装有一定的风险。”一位病友告诉南方周末记者。

    原料药销售渠道十分复杂,真假难辨。南方周末记者通过和大量患者及卖家交流得知,这些原料药大多来自于“科研院所”“实验室”“药企”,甚至个人家中。由于纯度不同,价格也有区别。

    一位懂行的药贩介绍,卖得比较多的都是药厂生产出来的,产量大,纯度一般,约500元/克。而实验室产量小,纯度稳定在99.7%以上,不批发,只以“科研专用”的名义自产自销,售价1000-1500元/克。

    “高纯的副作用比低纯的小很多,低纯的杂质和重金属多,对肝肾都有毒性,时间长了大腿容易浮肿。”这名药贩说,他的店里,“高纯”的9291的售价900元/克。

    而另一名卖家向南方周末记者保证,他们的原料药是市面上最高精度的,纯度达99.98%,售价1500元/克。“我们是在北京的科研院所合成的,一手货。”但她拒绝透露具体院所。广东凉茶

    当然,一些原料药,也可能就在私人家里合成。一位卖家介绍,有的是家庭式小作坊,“一套设备加技术共80万”。无论是何种渠道生产出来的,都变成了外形完全一样的粉末,发往无数癌症病人的手中。

    这倒不奇怪。首都医科大学的药剂学老师李颖寰告诉南方周末记者,一直以来,我国的新药大量依靠进口,国内的药企95%都为仿制药。一旦国外有新药申请上市,化合物的分子结构便会被公布,国内药企和实验室都会争相合成研究,以便尽早做出类似的新药。

    这些药物化学结构清晰,合成路径明确,很容易仿制。而中国法律允许科研机构合成这些原料药,前提是用于科学研究。李颖寰记得,几年前,抗乙肝病毒的药物恩替卡韦刚上市时,她周围便有很多实验室开始合成。

    “(病人)管不了安全不安全了。原料药的副作用相比无药可医来说,实在是微乎其微。但如果不吃,可能就是等死。”她表示理解。

    经人介绍,南方周末记者联系上了一位卖家。他自称,从他那里买药的病友服用不超过一个月就会起效,生存期能延长十个月甚至更久。

    “最近快递查得非常严,如果想买抓紧时间。我手上囤了还有几克,够几个人用。”他催促说。


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按照自制药指南手册,病友正在准备电子秤,称量原料药的分量。(南方周末资料图)


    “医生是指导还是不指导呢”

    因为没有新药,医生也不得不看着他们的病人自己试药。广东凉茶

    “现在很多病人都变成医生和化学家了,他们去买原料药自己配药吃。我接触的中国病人,三分之一的人自己买原料药吃。”著名的肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙很无奈。这几年,他的病人中,吃原料药的比例越来越高。

    “他们已经实实在在地带来了医疗混乱,这些吃着国内没有批准的药物的病人来找我看病,我们作为医生是指导还是不指导呢?”上海华山医院某科室主任很困惑。于情,他应该帮助这些患者;于理,对于没有在我国审批上市的新药,药效和不良反应都是未知的,医生不应该私下指导。

    几百年来一直空空如也的癌症治疗库在近十年已经被新药填满,也给病人带来了巨大的可能性:药物的排列组合、药量和给药时间的变化……理论上,一种药失败了,可以换另一个不同作用机理的药,一种组合失败了,可以换另一种。

    但自制药,有着巨大的风险——“从药理上说,自制药的杂质、配比和质量安全都不可控;从临床上来说,万一没吃对剂量,低剂量会造成耐药,高剂量则会中毒。”国家食药总局一位负责新药临床审查的科学家说。

    “将原料制成药品,需要极为严格的流程规范,自制药品没有良好的质量规范。用量和安全性都是未知数。毫无疑问极具风险。”澳门科学医院血液科专科医生郑彦铭说,他接触了很多内地前来买药的患者。因为审批快,澳门几乎可以和欧美同步用上最好的新药。

    而用药更为粗放。南方周末记者在患者自助服用指南上发现,对于药量,它只有两个分类:一类是发生脑转移时,96mg/日,另一类是没发生脑转移的病人,48mg/日,病人的肿瘤大小、年龄、体重、身体状况,一概不在考虑范围。

    至于药物的不良反应和各种突发情况,更没有途径去记录和应对。

    多数患者会出现皮疹,一些患者则心率升高,乏力,腿疼。

    吴一龙想起9291原料药刚开始出现时,他有病人就因为吃了这样的原料药,突然中毒死亡,究竟是假药、不良反应还是其他病因,迄今仍无从得知。广东凉茶

    “我很同情这些病人,建议他们一定要通过可靠途径获得质量保险、价格合理的药物,防止上当受骗。”庄辉说。

    法律仍待明确

    但无论是销售从国外代购回来的药物,还是在国内合成原料药,都已触犯了法律。

    为了零容忍打击销售假药犯罪,刑法修正案规定,只要具有主观故意生产、销售假药的行为,即构成犯罪,不管是否牟利,是否发生实际人身伤害。

    而中国的药品管理法规规定,必须批准而未经批准生产、进口,或者必须检验而未经检验即销售的即认定为假药。刑法更明确规定,生产、销售的假药,以孕产妇、婴幼儿、儿童或者危重病人为主要使用对象的应当酌情从重处罚。

    事实上,中国最高人民法院已为购买境外药品的认定开了口子,新的司法解释写道,“销售少量根据民间传统配方私自加工的药品,或者销售少量未经批准进口的国外、境外药品,没有造成他人伤害后果或者延误诊治,情节显著轻微危害不大的,不认为是犯罪。”陆勇也因此无罪释放。

    可像销售9291原料药的行为,并无豁免的可能。

    “这百分之百是假药,制作原料药是不是犯罪,要看是否存在销售经营行为。”中国政法大学刑法研究所所长阮齐林说,这几年,各地检察院都有类似的案件。广东凉茶

    2016年1月20日,南京一家药品生产公司的研发人员李素义,就因为合成AZD9291,并以每克190元的价格卖给药贩子叶保成,再由叶以每克900到2000余元不等的价格销售,被警方逮捕。近日,两人分别被判处有期徒刑十个月,并处罚金,同时没收违法所得。

    但阮齐林也强调,司法对于这类案件不能过于死板,患者的生存权有时高于一切。

    癌症对生命的毁灭近在咫尺。我国每年新发肺癌超过60万人,平均每隔30秒就有1个人死于肺癌。

    现在,与癌共舞的论坛上,大家又开始新一轮的找药,因为一旦9291耐药,还没有更新的靶向药能接力治疗。

    一些病友开始讨论在欧美和港澳上市的新药——PD1免疫抑制剂。这种利用免疫系统来抗击癌症的新药在20%到40%的患者身上取得了突破性进展,如果起效,生命被延长的时间从“以天计”会变成“以年计”。

    不过,“PD1太贵了,一次注射要三四万,一年60万。这对我们普通家庭来说太难了。”凌昊说。

    而更多的患者,在试药和换药中离开了。

    “父亲患肺癌走了,靶向治疗小结和药物转让”——在与癌共舞论坛,一位湖北网友的讲述让人感伤,为了延续生命,他的父亲曾自行服用了印度版靶向药易瑞沙、卡博替尼、原料药9291/2992/2998等多种药物组合。

    “靶向药物胃肠道反应很大,导致饮食很差,营养极度消耗,身体严重消瘦。早期靶向药副作用导致便秘,只有靠番泻叶导泻。最后由于腹泻副作用没有得到及时控制,出现外周血容量不足,心功能受损,最终出现心衰。”这位网友说。广东凉茶

    没有人知道,这些严重不良反应,是否和不明来路的原料药相关。

    (为尊重受访对象,文中凌昊为化名。)





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